神经递质的释放是中枢神经系统信号传导的基础，已被发现在神经发育、大脑功能稳态和神经疾病中广泛发挥作用。递质释放大致分为动作电位驱动释放和自发释放两种类型，后者虽然不依赖于动作电位，但绝大多数自发释放事件仍然由钙离子激发。过去二十多年中，研究者共发现两种在自发释放中起作用的候选钙感受器蛋白，但领域内对此两种蛋白的作用存在较大争议。因而，自发释放的机制仍然扑朔迷离。金沙js4399首页生命学院姚骏课题组的最新研究发现，Synaptotagmin-7 (Syt7)可诱发谷氨酸递质的自发释放，并通过这一途径参与双相情感障碍（bipolar disorder, BD）的发病过程。
姚骏课题组在前期研究中，发现Syt7可能是导致双相情感障碍(BD)发生的一个关键环节，其重要机制之一是通过激活含有GluN2B亚基的NMDARs来调节情绪 (Mertens et al., 2015; Shen et al., 2020; Wang et al., 2020)。此前，Syt7曾被发现在动作电位诱发的递质释放中扮演钙感受器的角色。在本研究中，作者利用CRISPR interference多重基因敲低技术（Zheng and Shen et al., 2018）在海马神经元中敲降自发释放的两种候选钙感受蛋白后，发现自发释放仍然大量存在；在此基础上进一步敲降Syt7，则可使自发释放频率大幅下降，说明Syt7可能在自发释放中起作用。随后，作者针对Syt7可与Sr2+起反应触发囊泡融合的独特性质，在海马脑片中进行Ca2+/Sr2+的快速切换，并观察同一神经元对Ca2+/Sr2+转换的反应，发现Sr2+可以使野生型(WT)神经元的自发释放频率大幅上升，但却使Syt7基因敲除(KO)神经元的释放频率上降。随后的钙结合位点突变和钙浓度梯度测试等一系列实验，均证实了Syt7在海马神经元的谷氨酸兴奋性神经递质的自发释放中发挥重要作用。
随后，作者探究了Syt7的这一功能的生理意义。在作者的前期研究中，已经发现Syt7处于突触前活性带的边缘区域，其介导的谷氨酸释放通过专一性激活突触后同样处于边缘区域的GluN2B-NMDAR，是BD发生的一个重要原因。因此，作者进一步检测了Syt7介导的自发释放，发现和其它两类钙感受蛋白激发的自发释放相比，Syt7诱发的释放可以特异性激活GluN2B-NMDAR，从而可能参与精神疾病的发生。
在此后一系列实验中，作者以BD病人iPSC分化的海马神经元为模型，检测了病人神经元中的自发释放的性质，并采用基因嵌合突变技术改变了Syt7在小鼠突触前膜上的定位，一系列实验结果均证实了Syt7在BD病人神经元和小鼠神经元中能够通过诱发谷氨酸自发发释放激活GluN2B-NMDAR (图一)。
图一. Syt7介导的谷氨酸自发释放特异性激活GluN2B-NMDARs
综上，本研究阐明了Syt7可能通过诱发谷氨酸的自发释放参与双相情感障碍发病的分子机理。本论文于2021年7月6日在《科学公共图书馆—生物学》(PLOS Biology)杂志以“双相情感障碍的易感突变干扰Synaptotagmin-7介导的NMDA受体的自发激活”(Synaptotagmin-7-mediated activation of spontaneous NMDAR currents is disrupted in bipolar disorder susceptibility variants)为题在线发表。金沙js4399首页生命学院博士后王秋文是本文第一作者，姚骏研究员是本文通讯作者。金沙js4399首页生命学院博士生王颖菡、汪兵、卢思瑶和生命中心博士生陈运为本项研究工作做出了重要贡献。
原文链接:
https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001323
